Forschungsprojekte der Arbeitsgruppe Schrenk
Lebensmittelinhaltsstoffe und Darmgesundheit
Durch den Dioxinrezeptor vermittelte Wirkungen
Apoptosehemmung durch Tumorpromotoren
Toxikologie bromierter Flammschutzmittel
Lebensmittelinhaltsstoffe und Darmgesundheit
Tumoren des Dickdarms wie z.B. das colorektale Karzinom zählen zu den häufigsten Krebserkrankungen der westlichen Industrieländer und gehören zu den häufigsten Todesursachen. Für ihre Entstehung werden, neben genetischen Faktoren, eine ballaststoffarme, kalorien- und fettreiche Ernährung sowie bestimmte Nahrungsbestandteile z.B. aus gegrilltem Fleisch usw. verantwortlich gemacht. In der Literatur mehren sich Hinweise darauf, dass eine ballaststoffreiche Ernährung, die reich an Obst und Gemüse sowie anderen pflanzlichen Lebensmitteln ist, dieser Erkrankung vorbeugen kann. Die Arbeitsgruppe befasst sich im Rahmen des BMBF-Netzwerks »Rolle von Nahrungsbestandteilen in der Genese von Darmkrankheiten und Möglichkeiten ihrer Prävention durch die Ernährung« mit der Wirkung von Inhaltsstoffen pflanzlicher Lebensmittel, insbesondere denen des Apfels, auf die Expression fremdstoffmetabolisierender Enzyme im Colon. Ferner werden die Wirkungen von Fermentationsprodukten des mikrobiellen Stoffwechsels der Darmflora auf Darmzellen untersucht. Chronische Darmentzündungen wie z.B. Colitis ulcerosa oder Colitis Crohn zeigen eine zunehmende Inzidenz in westlichen Industrieländern. Dabei konnte bisher die Bedeutung der Ernährung für das Auftreten dieser Erkrankungen nicht zweifelsfrei geklärt werden. Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass Inhaltsstoffe pflanzlicher Lebensmittel, insbesondere diejenigen des Apfels, eine entzündungshemmende Wirkung nach Auslösen akuter Entzündungszustände im Dickdarm von Versuchstieren ausüben. So konnten z.B. durch Verabreichung von Apfelsaft anstelle von Trinkwasser die Symptome einer akut ausgelösten Colitis an Ratten deutlich abgemildert werden.
Durch den Dioxinrezeptor vermittelte Wirkungen
Der Dioxin- oder Ah (aryl hydrocarbon)-Rezeptor (AhR) ist ein basic helix-loop-helix-Transkriptionsfaktor, der durch Bindung agonistisch wirkende Liganden aktiviert wird. Nach zusätzlicher Bindung des aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) bindet der AhR-Komplex an responsive Elemente in der 5'-flankierenden Region bestimmter Gene. Hierzu zählen vor allem Gene, die Fremdstoff-metabolisierende Enzyme kodieren wie z.B. Cytochrom P4501A1 und 1A2, eine UDP-Glucuronosyltransferase, die Glutathion-S-transferase Ya und andere. Außerdem werden die Gene fźr Interleukin1ß und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 2 (der Ratte) AhR-abhängig reguliert. Ferner kommt es durch Ligandenbindung am AhR zur direkten Aktivierung einer AhR-assozierten Tyrosinkinase (c-src). Zu den potentesten Agonisten des AhR zählt 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD), der Prototyp des toxischen Dioxins. Die meisten toxischen Wirkungen der ›Dioxine‹ in der Umwelt werden durch Aktivierung des AhR vermittelt, wobei die zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht im einzelnen bekannt sind. Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der AhR-vermittelten Induktion Fremdstoff-metabolisierender Enzyme sowie anderen AhR-vermittelten Wirkungen in Zellkultur.
Apoptosehemmung durch Tumorpromotoren
Apoptose (programmierter Zelltod) kann als ein physiologischer Vorgang das Absterben von nicht mehr benötigten Zellen bewirken. Ferner tritt Apoptose als Reaktion auf ein schwere bzw. irreversible Schädigung einzelner Zellen z.B. durch gentoxische Einwirkungen auf. Interessanterweise wird häufig eine höhere Apoptoserate in Tumorzellen sowie in Tumorvorläuferzellen (Präneoplasien) beobachtet. Die Hemmung der Apoptose präneoplastischer Zellen z.B. in der Rattenleber ist wahrscheinlich ein wesentlicher Wirkungsmechanismus vieler sog. Tumorpromotoren. Dabei handelt es sich um Stoffe, die nicht selbst krebsauslösend im eigentliche Sinne sind, aber das Wachstum bereits früher Stadien von Präneoplasien verstärken. Damit kommt es unter dem Einfluß von Tumorpromotoren zu einer höheren Tumrorrate bzw. zu einem früheren Auftreten von Tumoren. TCDD (siehe 2.) Ist einer der potentesten Tumorpromotoren in der Leber von Nagern. Da TCDD auch beim Menschen als kanzerogen gilt, kommt der Aufklärung des Wirkmechanismus von ›Dioxinen‹ als Tumorpromotoren weitreichende Bedeutung zu. Die Arbeitsgruppe befasst sich mit in vitro- und in vivo -Modellen, die eine Untersuchung der Hemmwirkung von TCDD und anderen Promotoren der Hepatokarzinogenese (z.B. Phenobarbital) auf die Apoptose erlauben.
Toxikologie bromierter Flammschutzmittel
In nahezu allen feuerempfindlichen bzw. entflammbaren Materialien aus Kunststoffen, Geweben, Papier usw. ist der Einsatz von Flammschutzmitteln mehr und mehr verbreitet. Insbesondere die Klasse der bromierten, organischen Flammschutzmittel wird im Maßstab von mehreren Millionen Tonnen pro Jahr weltweit eingesetzt. Einige dieser Verbindungen weisen eine ausgeprägte Persistenz in der Umwelt auf und sind in Sedimenten und Böden, zum Teil auch in höheren Organismen, im menschlichen Körper und in der Muttermilch nachweisbar. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass einige bromierte Flammschutzmittel an Versuchstieren endokrine Störungen, vor allem Störungen des Hormonhaushaltes und der Entwicklung auslösen können. Eigene Untersuchungen an Ratten zeigen, dass das Flammschutzmittel Hexabromcyclododecan (HBCD) ein Induktor des hepatischen Cytochrom P450 (CYP) 3A1 ist. Ferner kommt es zur Induktion von CYP 2B-Enzymen. In Transfektionsexperimenten zeigte sich, dass HBCD den Pregnan X-Rezeptor (PXR) der Ratte aktiviert und vermutlich über diesen Mechanismus die Induktion von CYP 3A-Enzymen auslöst. Ferner konnte mit einem Gemisch aus fünf der weltweit am weitesten verbreiteten bromierten Flammschutzmittel, der polybromierten Diphenylether, eine Aktivierung des PXR-Signalweges in menschlichen Zellen in Kultur nachgewiesen werden. Diese Befunde deuten darauf hin, dass einige bromierte Flammschutzmittel an Versuchstieren bzw. beim Menschen eine Induktion von Enzymen des Fremdstoffmetabolismus bewirken können, die an der Aufrechterhaltung des inneren Gleichgewichts von Schilddrüsen- und Steroidhormonen beteiligt sind.