Summary: The stereoselective synthesis of functionalized multiply substituted tetrahydrofurans is one of the central tasks in natural product synthesis as well as in the preparation of several physiologically active compounds. Due to the progress in the chemistry of oxygen centred radicals (alkoxyl radicals) and the use of functionalized models of vanadate-dependent bromoperoxidase new stereoselective routes to these target compunds have been developed. Based on the concept of diverse polarities (electrophilic oxygen radical centre versus nucleophilic hydroxyl oxygen atom) the two strategies which are presented afford synthetically useful and in many cases complementary product selectivities.

Einleitung und Projektbeschreibung

Substituierte Tetrahydrofurane sind in der Natur als Inhaltsstoffe terrestrischer oder mariner Organismen weit verbreitet. Beispiele für Vertreter dieser Gruppe von Verbindungen sind das allo-Muscarin (1) aus dem Fliegenpilz Amanitamuscaria, der hochbromierte Sekundärmetabolit 2 des Meeresschwamms Mycale rotalis sowie das cis-Pityol (3) aus dem Ulmensplintkäfer Pteleobiousvittatus (Abb. 1). Andere Tetrahydrofurane hingegen stammen aus rein anthropogenen Quellen und werden als Duftstoffe, Synthesebausteine, Liganden für Alkali- oder Erdalkalimetalle, Lösungsmittel sowie als Pharmazeutika genutzt, um mit nur wenigen Beispielen die Bedeutung dieser Substanzklasse hervorzuheben.

        Abb. 1. Tetrahydrofuran-haltige Naturstoffe/Wirkstoffe (oben) und Synthesestrategien zur stereoselektiven Synthese gesättigter Fünfringether (unten).

In vielen Tetrahydrofuran-abgeleiteten Wirkstoffen ist die Anordnung der Substituenten relativ zum heterocyclischen Grundgerüst für die erzielten physiologischen Eigenschaften von fundamentaler Bedeutung. Da die stereoselektive Synthese dieser Verbindungen lange Zeit unbefriedigende Ergebnisse lieferte, haben wir zwei neue Strategien entwickelt, um ausgehend von dem substituierten Alkenol 5 als gemeinsamer Vorstufe zwei unterschiedliche hochstereoselektive Syntheserouten zur Darstellung beispielsweise der Zielmoleküle 1–3 in kurzen flexiblen Synthesen einzuschlagen. Im ersten Verfahren erzeugen wir aus dem Substrat 5 ein neutrales aber dennoch elektrophiles Sauerstoff-zentriertes Radikal 4 (Alkoxyl-Radikal). Der alternative Weg nutzt die Alkenole 5 direkt, um sie Dank stereoselektiver Übergangsmetall-katalysierter Oxidation gezielt zu funktionalisierten Tetrahydrofuranen umzuwandeln. Da das Radikalverfahren unter neutralen, die Oxidation unter polaren Reaktionsbedingungen verlaufen, können wir unter Anwendung beider Verfahren auf ein Substratalkenol 5 unterschiedliche, einander ergänzende, in günstigen Fällen komplementäre Stereoselektivitäten in Heterocyclen-Synthesen erreichen.

Alkoxylradikal-Reaktionen in der Naturstoff-Synthese – ein Ritt auf der Kanonenkugel?

Vor fünf Jahren waren gezielte Tetrahydrofuran-Synthesen mit Alkoxyl-Radikalen praktisch undenkbar, da weder geeignete Radikalvorläufer noch Informationen über Alkoxylradikal-Reaktivitäten in stereoselektiven Heterocyclen-Synthesen verfügbar waren. Die Literatur-bekannten Daten sagten lediglich voraus, dass das Auftreten Sauerstoff-zentrierter Radikale in Synthesen gleichbedeutend mit dem Ende aller selektiver Prozesse sei. Dank intensiver Forschung auf diesem Gebiet hat sich diese Situation heute fundamental geändert. Der Durchbruch gelang mit der Synthese neuer Alkoxylradikal-Vorläufer auf Basis cyclischer Thiohydroxamsäure-O-ester, z.B. Verbindung 6 (Abb. 2).[1,2] Nach Entwicklung vielseitig anwendbarer Methoden zur Darstellung dieser Depotformen für reaktive Zwischenstufen konnte ein Verfahren erarbeitet werden, um die hochreaktiven O-Radikale (z.B. 7) unter milden Bedingungen zu erzeugen. Die Zwischenstufen 7 cyclisieren rasch durch intramolekulare Addition des Sauerstoffradikal-Zentrums an die olefinische C–C-Doppelbindung. Das gebildete Produktradikal (in Abb. 2 nicht gezeigt) wird seinerseits durch geeignete Radikalfänger zum funktionalisierten Produkt 8 abgefangen (Abb. 2). In diesen Studien zeigte sich, dass diese halogenierten Heterocyclen (z.B. 8), die als außerordentlich nützliche Synthesebausteine in der Organischen Chemie bekannt sind, hervorragend und mit hohen Stereoselektivitäten zugänglich sind. Die Entwicklung des O-Radikalverfahrens ist mittlerweile soweit fortgeschritten, dass sogar Naturstoff-Derivate diesem neuen Synthesekonzept folgend dargestellt werden können. Wer hätte vor fünf Jahren gedacht, dass das Enantiomer des in dem Fliegenpilz Amanita muscaria vorkommenden Naturstoffes 1 (2R,3S,5S)-(+)-allo-Muscarin ent-1 auf diese Weise selektiv synthetisiert werden kann?

        Abb. 2. Alkoxylradikal-Route[1,2] zur stereoselektiven Synthese vonallo-Muscarin ent-1. Bz = Benzoyl-Gruppe.

Was können wir von Meeresorganismen lernen?

Unseren Arbeiten zufolge kann allo-Muscarin 1 oder das Enantiomer ent-1 so effizient nach dem O-Radikalweg dargestellt werden, da die Substituenten in Verbindung 1 eine ganz bestimmte, für Radikalselektivitäten günstige, relative Anordnung zueinander haben: 2,5-trans, 2,4-cis und 2,3-trans. Diese Befunde legen nahe, dass das hochbromierte Produkt 2nach einem anderen Reaktionsweg in marinen Organismen aufgebaut werden muss. Welche Route ist hierfür denkbar? Den bisher vorliegenden Fakten entsprechend sind bestimmte Meeresorganismen in der Lage, die in Ozeanen fast in unerschöpflichen Mengen vorkommenden Halogenide Cl– und Br– mit Wasserstoffperoxid zu oxidieren.[3,4] Zur Katalyse dieser kinetisch gehemmten Oxidation bedarf es eines Enzyms (Halogenidperoxidase). Eine der bestuntersuchten Halogenidperoxidasen ist die Bromidperoxidase aus dem Knotentang Ascophyllum nodosum, die Bromierungen organischer Substrate mit Br– und H2O2 ermöglicht.[4] Das Besondere an dieser Bromidperoxidase ist die Tatsache, dass sie fünfwertiges Vanadium in reversibel Peptid-gebundener Form im aktiven Zentrum enthält. Der enzymatische Katalysecyclus beginnt mit der Beladung des Zentralions in 9 durch Wasserstoffperoxid zum Peroxokomplex 10. Anschließend erfolgt eine pH-abhängige Oxidation des Bromids, die in Gegenwart eines organischen Substrats 13 zur Organobromverbindung 14 und einem Vanadium-Komplex 9 führt, der erneut durch H2O2 beladen werden kann.

        Abb. 3.  Schematische Darstellung des Katalysecyclus am aktiven Zentrum der  Bromidperoxidase aus Ascophyllum nodosum zur Halogenierung eines organischen Substrats 13.[3]

Da die Bromidperoxidase aus A. nodosum zur Zeit relativ schwer verfügbar ist,[4] seine Möglichkeiten aber auch in technischer Sicht vielversprechend sind, interessieren wir uns zur Zeit für sogenannte funktionale Modelle für Halogenidperoxidasen als Alternativen.[5] Bliebe die Frage, ob entsprechende Halogenidperoxidase-Modellreaktionen auch das Tor zu neuen halogenierten Heterocyclen öffnen würden? In der Tat sind strukturell einfach gebaute Vanadium(V)-Komplexe, z.B. 16, effiziente Katalysatoren für stereoselektive Tetrahydrofuran-Synthesen. Die Vanadium-Verbindung 16 kann durch das Primäroxidans tertiär-Butylhydroperoxid in die aktive Verbindung 17 umgewandelt werden, die glatte Oxidationen der Alkenole 18 oder 20 – je nach Reaktionsbedingungen – stereoselektiv zu hydroxylsubstituierten Tetrahydrofuranen 19 oder 22 sowie zu dem bromierten Tetrahydropyran 21 ermöglicht. Die in Abbildung 4 gezeigten Syntheseprodukte 19 und 22 sind ohne Anwendung des Vanadium-katalysierten Verfahrens nur mit einem deutlich höheren synthetischen Aufwand darstellbar. Als weiterer Bonus der vorgestellten Methode gilt, dass sie in Gegenwart einer Bromidquelle sogar erste biomimetische Bromierungen ermöglicht (Synthese von 21).

        Abb. 4. Darstellung eines funktionalen Halogenidperoxidase-Modells 16 und sein Einsatz in stereoselektiven Heterocyclen-Synthesen.[5]

Ausblick

Unsere Arbeiten auf dem Gebiet der Synthese sauerstoffhaltiger Heterocyclen eröffnen neue Wege in bislang kaum bearbeitete zukunftsträchtige Forschungsfelder. Erst langsam zeichnet sich das volle Potential Sauerstoff-zentrierter Radikale in der stereoselektiven Heterocyclen-Synthese ab. Vergleichbares gilt in jeder Hinsicht für die ionische Route. Hier sind künftig durch den Einsatz von Halogenidperoxidasen sowie strukturell stark vereinfachter funktionaler Modelle große Fortschritte zu erwarten, um funktionalisierte Heterocyclen aus einfachen offenkettigen Vorstufen mit hoher Effizienz und stereochemischer Reinheit darzustellen.