Arbeitsgruppe Cartus

Metabolismus und Gentoxizität von Phenylpropanoiden

DNA wird fortwährend, z. B. durch chemische Verbindungen die mit der DNA reagieren und so kovalente DNA-Addukte bilden, geschädigt. Gelingt die Beseitigung solcher DNA-Schäden nicht, kann die fehlerhafte DNA zu Mutationen und in der Folge zu Krebs führen. Viele mutagene Stoffe reagieren aber nicht per se mit DNA, sondern werden erst durch körpereigene Enzyme zum eigentlichen Mutagen umgewandelt („Giftung“).

Solche Verbindungen stehen im Mittelpunkt unserer Forschung. Um die an der Giftung beteiligten molekularen Reaktionen und die darauf folgenden biologischen Antwortmechanismen wie z. B. die DNA-Reparatur zu untersuchen, ist die Aufklärung von Metabolismuswegen, die chemische Synthese von identifizierten Metaboliten sowie die anschließende Charakterisierung der (gen)toxischen Eigenschaften der Metaboliten von zentraler Bedeutung.

Im Fokus stehen dabei Phenylpropene (PP) wie Methyleugenol, Safrol oder Asaron-Isomere. Diese, z. B. in Basilikum, Muskatnuss oder Kalmus natürlicherweise vorkommenden Verbindungen, von denen sich einige im Tierversuch als hepatokanzerogen erwiesen, sind somit Bestandteil der menschlichen Ernährung.

 

Aktivierung allylischer Phenylpropene

Die metabolische Aktivierung von PP mit allylischer Seitenkette findet vorwiegend in der Leber statt und erfordert zwei sukzessive enzymatische Reaktionen; eine durch Cytochrom P450-Enzyme katalysierte Monooxygenierung in 1'-Position und eine von Sulfotransferasen katalysierte Sulfonierung. Der gebildete instabile Schwefelsäureester zerfällt spontan in Sulfat und ein hochreaktives Carbokation, welches z. B. mit DNA kovalente Addukte bilden, und in der Folge Mutationen und schließlich Krebs auslösen kann.

Aktivierung propenylischer Phenylpropene

Experimentell wurde bereits früh gezeigt, dass PP mit propenylischer Seitenkette wie alpha- und beta-Asaron nicht über SULT aktiviert werden. In in vitro-Versuchen mit Lebermikrosomen konnten wir zeigen, dass z. B. das cis-konfigurierte beta-Asaron hauptsächlich an der Seitenkette epoxidiert wird.

Es gelang die entsprechenden Asaron-Epoxide und daraus abgeleitete DNA-Addukte als Standards zu synthetisieren. Diese DNA-Addukte konnten ferner konzentrationsabhängig in mit beta-Asaron behandelten Leberzellen massenspektrometrisch (LC-MS³) quantifiziert werden, was den Schluss nahe legt, dass diese sehr reaktiven Epoxide die ultimalen Kanzerogene von beta-Asaron darstellen.

Risikobewertung

Die Humanrelevanz von Ergebnissen aus hochdosierten Tierversuchen ist eine zentrale Fragestellung der Toxikologie. Das übergeordnete Ziel unserer Forschung ist es, Beiträge zur Risikobewertung der vorgestellten Verbindungen, für die aufgrund ihres gentoxischen Wirkmechanismus kein toxikologischer Schwellenwert abgeleitet werden kann, in Hinblick auf deren Exposition in der menschlichen Ernährung zu liefern.

 

Toxikologische Untersuchung von E-Zigaretten-Liquids

E-Zigaretten liegen im Trend. Dabei ist die Frage, wie schädlich diese sind, keineswegs allumfänglich beantwortet. Seit 2010 sind die Umsätze in Deutschland von 5 Millionen Euro auf zuletzt geschätzte 600 Millionen Euro gestiegen. Rund vier Millionen Menschen in Deutschland „dampfen“ mittlerweile. Dass die elektronischen „Glimmstängel“, bei denen aromatisierte und oft nikotinhaltige Flüssigkeiten erhitzt, vernebelt und inhaliert werden, ohne die meisten gesundheitsschädigenden toxischen Verbrennungsprodukte von Tabakzigaretten auskommen, macht sie für viele Raucher zur „gesünderen“ Alternative.

Es ist unstrittig, dass E-Zigaretten im Vergleich zum Tabakrauchen eine Gefahrenreduktion bedeuten können. Somit können sie auch für langjährige starke Raucher, die es mit anderen Methoden nicht geschafft haben von der Tabakzigarette loszukommen, ein geeignetes Substitut darstellen. Dennoch ist das gesundheitliche Risiko, welches vom Dampfen ausgeht nur unzureichend charakterisiert.

Wir beschäftigen uns analytisch mit der Frage, ob und welche neuen Verbindungen beim Verdampfen von E-Zigaretten-Liquids gebildet werden und phänomenologisch welche toxikologischen Auswirkungen diese Stoffe möglicherweise haben.

Pressemitteilung zum Thema.

 

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