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Durch den Dioxinrezeptor vermittelte Wirkungen

Der Dioxin- oder Ah (aryl hydrocarbon)-Rezeptor (AhR) ist ein basic helix-loop-helix-Transkriptionsfaktor, der durch Bindung agonistisch wirkende Liganden aktiviert wird. Nach zusätzlicher Bindung des aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) bindet der AhR-Komplex an responsive Elemente in der 5'-flankierenden Region bestimmter Gene. Hierzu zählen vor allem Gene, die Fremdstoff-metabolisierende Enzyme kodieren wie z.B. Cytochrom P4501A1 und 1A2, eine UDP-Glucuronosyltransferase, die Glutathion-S-transferase Ya und andere. Außerdem werden die Gene für Interleukin1ß und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 2 (der Ratte) AhR-abhängig reguliert. Ferner kommt es durch Ligandenbindung am AhR zur direkten Aktivierung einer AhR-assozierten Tyrosinkinase (c-src). Zu den potentesten Agonisten des AhR zählt 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD), der Prototyp des toxischen Dioxins. Die meisten toxischen Wirkungen der ›Dioxine‹ in der Umwelt werden durch Aktivierung des AhR vermittelt, wobei die zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht im einzelnen bekannt sind. Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der AhR-vermittelten Induktion Fremdstoff-metabolisierender Enzyme sowie anderen AhR-vermittelten Wirkungen in Zellkultur.

Apoptosehemmung durch Tumorpromotoren

Apoptose (programmierter Zelltod) kann als ein physiologischer Vorgang das Absterben von nicht mehr benötigten Zellen bewirken. Ferner tritt Apoptose als Reaktion auf ein schwere bzw. irreversible Schädigung einzelner Zellen z.B. durch gentoxische Einwirkungen auf. Interessanterweise wird häufig eine höhere Apoptoserate in Tumorzellen sowie in Tumorvorläuferzellen (Präneoplasien) beobachtet. Die Hemmung der Apoptose präneoplastischer Zellen z.B. in der Rattenleber ist wahrscheinlich ein wesentlicher Wirkungsmechanismus vieler sog. Tumorpromotoren. Dabei handelt es sich um Stoffe, die nicht selbst krebsauslösend im eigentliche Sinne sind, aber das Wachstum bereits früher Stadien von Präneoplasien verstärken. Damit kommt es unter dem Einfluß von Tumorpromotoren zu einer höheren Tumrorrate bzw. zu einem früheren Auftreten von Tumoren. TCDD (siehe oben) ist einer der potentesten Tumorpromotoren in der Leber von Nagern. Da TCDD auch beim Menschen als kanzerogen gilt, kommt der Aufklärung des Wirkmechanismus von ›Dioxinen‹ als Tumorpromotoren weitreichende Bedeutung zu. Die Arbeitsgruppe befasst sich mit in vitro- und in vivo -Modellen, die eine Untersuchung der Hemmwirkung von TCDD und anderen Promotoren der Hepatokarzinogenese (z.B. Phenobarbital) auf die Apoptose erlauben.

Kanzerogene Lebensmittelinhaltsstoffe: Phenylpropanoide

Phenylpropanoide (PP) sind organische Verbindungen, bestehend aus einem Benzolaromaten und einer (oft) ungesättigten C3-Seitenkette, wobei der Aromat häufig mit Sauerstofffunktionen (z.B. Hydroxy-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen) substituiert ist. Je nach Position der Doppelbindung der Seitenkette unterscheidet man Allyl- (z.B. Apiol, Myristicin, Eugenol) und Propenyl-PP (Anethol, Isoeugenol, Zimtaldehyd). PP sind sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe und neben Terpenen, Hauptbestandteil vieler ätherischer Öle. Sie kommen in Kräutern und Gewürzen, verschiedenen Obst- und Gemüsesorten sowie Tees natürlich vor, werden aber auch aufgrund ihres zumeist angenehmen Geruches in Lebensmitteln und Kosmetika als Aroma- und Duftstoffe gezielt zugesetzt. Einige PP erwiesen sich im Tierversuch als kanzerogen, wobei die Leber eines der wichtigsten Zielorgane darstellt. Hierzu zählen die allylischen PP Methyleugenol, Estragol und Safrol sowie die propenylischen Verbindungen alpha- und beta-Asaron. Die Ursache der Kanzerogenität allylischer PP ist weitgehend aufgeklärt: Zunächst findet eine von Cytochrom-P450-Enzymen katalysierte Hydroxylierung in 1'-Position der Allylseitenkette statt (Phase-I). Anschließend wird der entstandene Alkohol durch Sulfotransferasen sulfoniert (Phase-II). Der so gebildete Schwefelsäureester zerfällt spontan in Sulfat und ein reaktives elektrophiles Carbokation. Dieses ultimale Kanzerogen kann nun mit DNA Addukte bilden, was Mutationen der DNA und somit schließlich Tumoren auslösen kann. Propenylische PP können nicht ohne Weiteres direkt in 1'-Position hydroxyliert werden, weshalb wir einen anderen Mechanismus der Kanzerogenese dieser Verbindungen vermuten. Im Mittelpunkt unserer Forschung steht daher insbesondere die Untersuchung der Kanzerogenese propenylischer PP. Hierzu gehört die Aufklärung des hepatischen Metabolismus der PP sowie die Bestimmung der gentoxischen/mutagenen Eigenschaften der Muttersubstanzen und Phase-I- und -II-Metaboliten. 

Risikobewertung von Pyrrolizidin-Alkaloiden 

Pyrrolizidin-Alkaloide (PAs) sind im Pflanzenreich weit verbreitete Toxine. Sie kommen vermutlich in Tausenden von Pflanzenarten vor und sind in vielen Pflanzenfamilien verbreitet. Insbesondere die 1,2-ungesättigten PAs sind v.a. lebertoxisch und rufen in entsprechender Dosierung bei Menschen, Versuchs- und Nutztieren schwere Schäden der Lebervenen und der Leberparenchymzellen (Hepatozyten) hervor. Die chronische Exposition hat bei Versuchstieren zu hepatozellulären Karzinomen und hepatischen Haemangiosarkomen (bösartige Venentumoren) geführt. Eine kanzerogene Wirkung bei Menschen ist wenigstens zu vermuten.

PA-haltige Pflanzen wurden und werden z.T. als Heilpflanzen genutzt. Vor allem gelangen PAs aber bei der Ernte von an sich harmlosen Heil- und Nahrungspflanzen mit Fremdpflanzen in unsere Nahrung, v.a. in Kräutertees, bzw. in pflanzliche Arzneimittel. Dabei genügen schon wenige Fremdpflanzen, um eine ganze Ernte zu belasten. Auch Verwechslungen von Salat-Pflanzen (Rucola) mit PA-Pflanzen haben zu Belastungen geführt. Eine weitere Belastungsquelle für den Menschen ist Honig, da Bienen häufig auch PA-Pflanzen besuchen.

In unserer Arbeitsgruppe wird daran gearbeitet, die relative toxische Potenz relevanter PAs hinsichtlich ihrer Leberzelltoxizität und Gentoxizität durch Einsatz von in vitro-Modellen (Zell-Kulturen) zu untersuchen und Modellvorstellungen zur Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen zu entwickeln. Obwohl bekannt ist, dass sich einzelne 1,2-ungesättigte PAs ganz erheblich in ihrer Toxizität unterscheiden können, werden derzeit alle in Lebens-und Arzneimitteln gemessenen PAs aufsummiert und wie die toxischsten Kongenere behandelt. Dieses Vorgehen ist wissenschaftlich falsch und birgt die Gefahr einer sachfremden Überreglementierung und einer überzogenen Verunsicherung der Verbraucher. Unsere Arbeitsgruppe möchte dazu beitragen, die Risikobewertung von PAs auf eine wissenschaftlich fundierte Basis zu stellen, ohne die unrealistische Forderung nach weiteren Tierversuchen zu verfolgen.