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Suche/Gewinnung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Tumorerkrankungen

Synthetische Substanzen und Naturstoffe

Auf der Suche nach Lebensmittelinhaltsstoffen und anderen Naturstoffen, die das Wachstum von Krebszellen hemmen, befassen wir uns u.a. auch mit Pflanzeninhaltsstoffen aus der traditionellen chinesischen Medizin. Hier liegt das Schwergewicht der Arbeiten zunächst auf der Isolierung und Charakterisierung von Wirkstoffen und der Prüfung auf Beeinflussung des Wachstums von menschlichen Tumorzellen. Wird Wachstumshemmung beobachtet, dann geht es an die Aufklärung des Wirkmechanismus. Kennt man den Angriffspunkt in der Tumorzelle, dann kann versucht werden, mit Hilfe chemischer Veränderungen die erwünschte Wirkung zu verstärken und/oder unerwünschte Begleitwirkungen zu vermindern. Ziel solcher Arbeiten ist es, neuartige Wirkstoffe zu entwickeln, die zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden können.

Die Arbeitsgruppe konzentriert sich auf Identifizierung und Mechanismus-geleitete Optimierung neuartiger Antikrebswirkstoffe. Im Vordergrund steht das Ziel einer möglichst spezifischen Hemmung von Schlüsselelementen zellulärer Signalkaskaden, bei denen eine aberrante Expression gegenüber Normalzellen vorliegt. So konnten wir beispielsweise zeigen, dass zahlreiche von uns untersuchte Tumorzellen verstärkt cyclonucleotidabbauende Phosphodiesterasen (PDE) exprimieren, wobei sehr häufig die Isoenzymfamilie der cAMP-abbauenden PDE4 stark überwiegt. Behandlung solcher Tumorzellen mit von uns entwickelten PDE4-Hemmstoffen auf Pteridinbasis führt zum Wachstumsstopp in Phase G-1, gefolgt vom programmierten Zelltod (Apoptose). Ein weiteres Beispiel sind neue Antitumorwirkstoffe aus der traditionellen chinesischen Phytomedizin. Es ist uns gelungen, Wirkmechanismen potenter Antitumoraktivität aufzuklären und diese Erkenntnisse zur Wirkstoffoptimierung zu nutzen. Dies gilt z. B. für neue Phenanthridinderivate mit strukturabhängig präferentieller Wirkung auf DNA-Topoisomerasen I und II. Für neuartige indigoide Bisindole konnten wir zeigen, dass die spezifische Hemmung Cyclin-abhängige Kinasen (CDK), die in vielen humanen Tumoren aberrant exprimiert vorliegen, Grundlage der Antitumoraktivität ist . Anhand der Röntgenstrukturen von Hemmstoff-CDK-Komplexen wurden bevorzugte Molekülpositionen für die Wirkstoffoptimierung erkannt und in Struktur- Wirkungsuntersuchungen untermauert. Zukünftige Arbeiten gelten der Verbesserung einer CDK (Isoenzym) spezifischen Hemmwirkung und der Herausarbeitung von Strukturelementen, die eine Dissoziation der Hemmwirkung auf CDKs von der Hemmwirkung auf ein häufig stark mitbetroffenes Enzym, die Glycogen-Synthase-Kinase 3β, erlauben sollen. Hierzu ist vorgesehen, bei Target-Enzymen, für die noch keine Strukturdaten von Hemmstoffkomplexen vorhanden sind (CDK1, CDK4, GSK3) sequenzgeleitet relevante Peptidsequenzen in der ATP-Bindungsstelle als Templates zur Wirkstoffoptimierung mittels Modelling zu nutzen.

Substanzklassen Wirkungsorte

 

 

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