Suche/Gewinnung neuer Wirkstoffe zur Behandlung
von Tumorerkrankungen
Pteridine
Der sekundäre Botenstoff cAMP spielt bei Zellwachstum und Differenzierung
eine wichtige Rolle. Der intrazelluläre cAMP-Spiegel wird von Adenylatcyclasen
und Phosphodiesterasen reguliert. Viele Tumorzellen weisen einen niedrigen
cAMP-Gehalt auf, was auf eine erhöhte cAMP-Phosphodiesterase-Aktivität
zurückzuführen ist.
Alkylamino-substituierte Pteridine sind potente Inhibitoren der cAMP-spezifischen
Isoenzymfamilie PDE4 und hemmen das Wachstum humaner Tumorzellinien in
mikromolaren Konzentration.
Zur Synthese stellt man 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin her, dessen Chloratome
nacheinander abhängig von Reaktionstemperatur und Lösungsmittel
durch Amine substituiert werden können. Struktur-Aktivitätsstudien
zeigen den Einfluss der einzelnen Substituenten auf PDE-Hemmung und Wachstumshemmung
von Tumorzellen [Eur. J. Cancer. 38, Suppl. 7 (2002), 127]
Merz
KH, Marko D, Regiert T, Reiss G, Frank W, Eisenbrand G., Synthesis
of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel
derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific
phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth. J Med Chem. 1998
Nov 19;41(24):4733-43.
Marko
D, Pahlke G, Merz KH, Eisenbrand G., Cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterases:
potential targets for anticancer therapy. Chem Res Toxicol. 2000 Oct;13(10):944-8.
Marko
D, Merz KH, Kunz C, Muller A, Tarasova N, Eisenbrand G., Intracellular
localization of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridine
in membrane structures impeding the inhibition of cytosolic cyclic AMP-specific
phosphodiesterase. Biochem Pharmacol. 2002 Feb 15;63(4):669-76.
Wagner
B, Jakobs S, Habermeyer M, Hippe F, Cho-Chung YS, Eisenbrand G, Marko
D., 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridine,
a potent inhibitor of cAMP-specific phosphodiesterase, enhancing nuclear
protein binding to the CRE consensus sequence in human tumour cells.
Biochem Pharmacol. 2002 Feb 15;63(4):659-68.