Beeinflussung zellulärer Signalwege

Eingriffe in zelluläre Signalwege gewinnen immer stärkere Bedeutung bei neuen Ansätzen zur Tumortherapie. Der cAMP Signalweg ist ein gutes Beispiel. Der sekundäre Botenstoff cAMP spielt eine große Rolle für die Regulation von Zellwachstum und Differenzierung, aber auch für die Auslösung von programmiertem Zelltod (Apoptose). In vielen Tumorzellen ist der cAMP-Spiegel stark erniedrigt und Stoffe, die den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöhen, hemmen das Wachstum von Tumorzellen. In Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis von Prof. Frank wurde die Röntgenstruktur der Vorstufe eines hochaktiven Hemmstoffes cAMP-spezifischer Phosphodiesterasen bestimmt. Aufgrund dieser Röntgenstruktur gelang es erstmals bei der Synthese von substituierten Pteridinen die Substitutionsreihenfolge am Grundgerüst aufzuklären.

Behandlung von Tumorzellen mit selektiven PDE4-Hemmstoffen führt zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und zur Hemmung des Tumorzellwachstums. Die Zellen arretieren in der G1/G0 Phase des Zellzykluses und gehen in die Apoptose. Wir haben substituierte Pteridine in Struktur-Wirkungsuntersuchungen eingehend untersucht und Strukturmerkmale für optimale PDE4-Hemmwirkung und Tumorzellwachstumshemmung herausgearbeitet. Die Arbeiten werden mit neuen Analogen aus unserer Synthese, aber auch mit bestimmten Naturstoffen aus der Gruppe der Flavone weitergeführt.

Literatur:

• Merz KH, Marko D, Regiert T, Reiss G, Frank W, Eisenbrand G. Synthesis of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth. J Med Chem. (1998) 41(24), 4733-43