Suche/Gewinnung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Tumorerkrankungen

Pteridine

Der sekundäre Botenstoff cAMP spielt bei Zellwachstum und Differenzierung eine wichtige Rolle. Der intrazelluläre cAMP-Spiegel wird von Adenylatcyclasen und Phosphodiesterasen reguliert. Viele Tumorzellen weisen einen niedrigen cAMP-Gehalt auf, was auf eine erhöhte cAMP-Phosphodiesterase-Aktivität zurückzuführen ist.

Alkylamino-substituierte Pteridine sind potente Inhibitoren der cAMP-spezifischen Isoenzymfamilie PDE4 und hemmen das Wachstum humaner Tumorzellinien in mikromolaren Konzentration.

Zur Synthese stellt man 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin her, dessen Chloratome nacheinander abhängig von Reaktionstemperatur und Lösungsmittel durch Amine substituiert werden können. Struktur-Aktivitätsstudien zeigen den Einfluss der einzelnen Substituenten auf PDE-Hemmung und Wachstumshemmung von Tumorzellen [Eur. J. Cancer. 38, Suppl. 7 (2002), 127]

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Literatur:

• Merz KH, Marko D, Regiert T, Reiss G, Frank W, Eisenbrand G., Synthesis of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth. J Med Chem. 1998 Nov 19;41(24):4733-43.
• Marko D, Pahlke G, Merz KH, Eisenbrand G., Cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterases: potential targets for anticancer therapy. Chem Res Toxicol. 2000 Oct;13(10):944-8.
• Marko D, Merz KH, Kunz C, Muller A, Tarasova N, Eisenbrand G., Intracellular localization of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridine in membrane structures impeding the inhibition of cytosolic cyclic AMP-specific phosphodiesterase. Biochem Pharmacol. 2002 Feb 15;63(4):669-76.
• Wagner B, Jakobs S, Habermeyer M, Hippe F, Cho-Chung YS, Eisenbrand G, Marko D., 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridine, a potent inhibitor of cAMP-specific phosphodiesterase, enhancing nuclear protein binding to the CRE consensus sequence in human tumour cells. Biochem Pharmacol. 2002 Feb 15;63(4):659-68.