Suche/Gewinnung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Tumorerkrankungen

Topoisomerasen

Topoisomerasen (Topo) regulieren die Verdrillung der DNA und sind als wesentlicher Regulator der Topologie involviert in grundlegende zelluläre Prozesse wie z.B. DNA-Replikation, Transkription oder DNA-Reparatur. In Säugern können 2 Klassen von Topoisomerasen unterschieden werden: Topo I führt einen transienten Einzelstrangbruch ein, durch den der zweite DNA-Strang hindurchgeführt werden kann. Topo II generiert einen transienten Doppelstrangbruch und ermöglicht so die Passage eines weiteren Doppelstranges.

Der Mechanismus der Interaktion eines Topoisomerase-Hemmstoffs mit dem Zielenzym ist wesentlich für die Integrität der DNA. Reine katalytische Hemmstoffe hemmen ausschließlich die Enzymaktivität und verhindern damit die Ausbildung einer kovalenten Bindung zwischen dem Enzym und dem DNA-Strang. Sogenannte Topoisomerasegifte hingegen greifen das kovalente DNA-Topoisomeraseintermediat an und verhindern das Wiederablösen des Enzyms und die Religation der DNA.

Bei Kollision des Hemmstoff-DNA-Topoisomeraseintermediats mit der Replikationsgabel können für die Zelle fatale DNA-Schäden resultieren. Bei verschiedenen Krebszellen konnte das Zellwachstum mittels Topoisomerasegifte signifikant reduziert werden. Es ist denkbar, dass gerade dieser Wirkmechanismus verantwortlich ist für die Antitumorwirkung dieser Substanzen oder zumindest dazu beiträgt.

Literatur:

• Barthelmes HU, Niederberger E, Roth T, Schulte K, Tang WC, Boege F, Fiebig HH, Eisenbrand G, Marko D., Lycobetaine acts as a selective topoisomerase II beta poison and inhibits the growth of human tumour cells. Br J Cancer. 2001 Nov 16 ;85(10):1585-91.