Suche/Gewinnung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Tumorerkrankungen

Indirubine

Danggui Longhui Wan Eine Zubereitung aus Arzneipflanzen der traditionellen chinesischen Medizin, die zur Behandlung bestimmter chronischer Erkrankungen seit Jahrhunderten eingesetzt wird. In den 70er Jahren gelang es einer chinesischen Arbeitsgruppe zu zeigen, dass Danggui Longhui Wan auch krebshemmende Wirkung hat. Die für die krebshemmende Wirkung verantwortliche Verbindung, ein Bisindol aus Indigofera tictoria, wurde als Indirubin, ein dem Indigo nahe verwandtes Molekül identifiziert.

Wir haben in Zusammenarbeit mit einer französischen Arbeitsgruppe (CNRS Cell Cycle Group, Station Biologique, BP 74, 29682 Roscoff Cedex, Bretagne, France) zeigen können, dass dieser Naturstoff sehr spezifisch Enzyme hemmt, die den Zellzyklus und damit auch das ausser Kontrolle geratene Wachstum von Tumorzellen regulieren, sogenannte Cyclin abhängige Kinasen. Während die natürliche Ausgangsverbindung diese Cyclin - abhängigen Kinasen lediglich im mikromolaren Bereich hemmt, ist es uns inzwischen gelungen, Derivate zu synthetisieren, die im nanomolaren Bereich hochaktive Hemmstoffe darstellen. Diese Substanzklasse ist daher ein Ausgangspunkt zur Entwicklung neuer hochwirksamer und hochselektiver Medikamente gegen Krebserkrankungen.

In Zusammenarbeit mit einer Gruppe in Oxford (Jane Endicott, Laboratory of Molecular Biophysics, Department of Biochemistry, South Park Roads, Oxford, OX1 3QU, U. K.) konnte inzwischen der Hemmstoff-Enzymkomplex kristallisiert und seine Kristallstruktur bestimmt werden (siehe Abb). Dadurch erhält man einen Einblick, welche strukturellen Modifikationen des Wirkstoffmoleküls zur Optimierung der Hemmwirkung am Enzym beitragen könnten.

Abb.: Das Indirubinderivat Indirubin-5-sulfonat in der ATP-Bindungstasche der Cyclin abhängigen Kinase CDK1.

Literatur:

Ralph Hoessel, Sophie Leclerc, Jane A. Endicott, Martin E. M. Nobel, Alison Lawrie, Paul Tunnah, Maryse Leost, Eve Damiens, Dominique Marie, Doris Marko, Ellen Niederberger, Weici Tang, Gerhard Eisenbrand and Laurent Meijer (1999) Indirubin, the active constituent of a Chinese antileukaemia medicine, inhibits cyclin-dependent kinases. Nature Cell Biology 1 (1), 60 - 67