Suche/Gewinnung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Tumorerkrankungen

Phosphodiesterasen

Cyclische 3’, 5’ Nucleotid-Phosphodiesterasen (PDEs, EC 3.1.4.17) hydrolysieren intrazelluläres cAMP bzw. cGMP zu dem entsprechenden 5’ Monophosphat.

Die PDE-Superfamilie der Säugetiere umfasst 11 Isoenzymfamilien, welche aufgrund von Sequenzhomologien, Substrataffinität und -spezifität, kinetischen Eigenschaften und der Sensitivität gegenüber spezifischen Modulatoren klassifiziert werden.

PDEs übernehmen eine wichtige Aufgabe als Regulatoren des intrazellulären cyclischen Nucleotidspiegels. Sie dienen als Effektorproteine in der Signaltransduktion und verbinden nucleotidabhängige Signalwege mit anderen Signaltransduktionskaskaden.

Ein Eingriff in intrazelluläre Signalübertragungswege und die damit verbundene Beeinflussung der Zellproliferation stellt einen potentiellen Ansatzpunkt zur Entwicklung neuer antineoplastischer Wirkstoffe dar. Es konnte bereits gezeigt werden, dass in Tumorzellen häufig der Spiegel an cAMP infolge einer Überexpression von PDEs gegenüber nicht-malignem Gewebe erniedrigt ist. Im Arbeitskreis von Prof. Eisenbrand wird unter anderem die Expression und Bedeutung der PDE1- und PDE4-Isoenzymfamilien in verschiedenen Tumoren und Tumorzellinien erforscht.

Mit spezifischen Hemmstoffen der PDE4 Isoenyzmfamilie aus dem Arbeitskreis lässt sich bei einem Spektrum humaner Tumorzellen das Zellwachstum in der sogenannten G1Phase des Zellzykluses stoppen. Anschliessend werden die Zellen in den programmierten Zelltod, die sogenannte Apoptose getrieben. Mit diesen Hemmstoffen auf die Basis der Pteridin-Grundstruktur stehen neue aussichtsreiche experimentelle Antitumorwirkstoffe zur Verfügung.

Literatur:

• Marko D, Merz KH, Kunz C, Muller A, Tarasova N, Eisenbrand G., Intracellular localization of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridine in membrane structures impeding the inhibition of cytosolic cyclic AMP-specific phosphodiesterase. Biochem Pharmacol. 2002 Feb 15;63(4):669-76.
• Wagner B, Jakobs S, Habermeyer M, Hippe F, Cho-Chung YS, Eisenbrand G, Marko D., 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridine, a potent inhibitor of cAMP-specific phosphodiesterase, enhancing nuclear protein binding to the CRE consensus sequence in human tumour cells. Biochem Pharmacol. 2002 Feb 15;63(4):659-68.
• Marko D, Pahlke G, Merz KH, Eisenbrand G., Cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterases: potential targets for anticancer therapy. Chem Res Toxicol. 2000 Oct;13(10):944-8.
• Marko D, Romanakis K, Zankl H, Furstenberger G, Steinbauer B, Eisenbrand G., Induction of apoptosis by an inhibitor of cAMP-specific PDE in malignant murine carcinoma cells overexpressing PDE activity in comparison to their nonmalignant counterparts. Cell Biochem Biophys. 1998;28(2-3):75-101.