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Phosphatidylinositol 3 Kinase (PI3K)

Die PI3K ist ein zentrales Element im sog. "Survival-Pathway“ der Zelle (Abb. 1). Als Lipid-Kinase katalysiert sie die Phosphorylierung des Membranbestandteils Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP₂). Dabei entsteht Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP₃), welches u.a. von der Protein Kinase B (PKB oder Akt) als Anker genutzt wird. Dieses Andocken der PKB an die Membran setzt eine Transduktionskaskade in Gang, die letztendlich die Hemmung verschiedener Apoptose-auslösender Effektorproteine bewirkt.

Negativer Regulator des PI3K-vermittelten Signals ist u.a. die Lipidphosphatase PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted form chromosome 10). PTEN erwies sich als ein Tumor-Suppressorprotein, dessen Funktionsausfall charakteristisch für verschiedene Krebszelllinien ist, in denen dann der ungehemmte „Survival-Pathway“ für ein unkontrolliertes Wachstum der Zelle sorgt.

Ein Eingriff in diesen Signalübertragungsweg und die damit verbundene Beeinflussung der Zellproliferation könnte ein vielversprechender Ansatzpunkt zur Entwicklung neuer anti-neoplastischer Therapien darstellen. Wir untersuchen anhand systematisch ausgewählter alkylsubstituierter Pteridine die Beeinflussung der PI3K sowie nachgeschalteter Effektorproteine in den humanen Krebszelllinien A431 und MCF7.

Abb.1: Der Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase B (PI3K/PKB)-Signalweg.
RTK: Rezeptor Tyrosin Kinase, PDK: Phosphatidylinositol abhängige Kinasen, FKHR: Forkhead Transkriptionsfaktor, CREB: cAMP responsive element binding protein, GSK3: Glycogen Synthase Kinase 3, NFkB: Nukleärer Faktor kB [Cell Signaling TECHNOLOGY™, modifiziert].

Literatur:

• Kemény M (2002) Dissertation, Wirkmechanistische Untersuchungen zur Beeinflussung zellulärer Signalübertragungswege durch substituierte Pteridine. Universität Kaiserslautern