| TU Kaiserslautern > Fachbereich Chemie > Lebensmittelchemie & Toxikologie > AK Eisenbrand > Forschung | Impressum |
Suche/Gewinnung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Tumorerkrankungen
Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3)
Die Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3, EC 2.7.1.37 ) ist eine ubiquitäre in 2 Isoformen (GSK-3α und GSK-3β) vorkommende Serin/Threonin Kinase. Sie inaktiviert die Glycogensynthase (GS), ein Schlüsselenzym im Glycogenmetabolismus, über eine Phosphorylierung und hemmt damit die Glycogensynthese (Abb.1, Glycogenhomöostase).
Die GSK-3 ist ein multifunktionelles Enzym, das eine Vielzahl von unterschiedlichen Substraten phosphorylieren kann (Frame and Cohen 2001, Biochem. J., 359,1-16). Sie hat neben ihrer regulatorischen Funktion im Glycogenmetabolismus eine wichtige Rolle bei der Embryogenese, der Zellproliferation, der Induktion von Apoptose und im Wnt-Signalweg. Im Gegensatz zu den meisten Kinasen ist die GSK-3 in ruhenden Zellen konstitutiv aktiv und wird über die Phosphorylierung/Dephosphorylierung an Serin-/Tyrosin-Resten durch unterschiedliche Kinasen in ihrer Aktivität reguliert. Als ein zentrales Element im APC-Komplex des Wnt Signalweges, der bei der Kolonkanzerogenese von Bedeutung ist, reguliert die GSK-3β den zellulären β-Cateninspiegel und damit die Tcf/Lef-vermittelte Transkription von proliferationsassoziierten Genen (Abb. 2).
Die Modulation der GSK-3ß durch Lebensmittelinhaltsstoffe kann aufgrund ihrer Multifunktionalität zu einem Spektrum unterschiedlichster zellulärer Effekte führen, je nach Zell- oder Gewebeart und je nach Crosstalk von unterschiedlichen Signalkaskaden ( cAMP-Signalweg, PI3-Kinase Signalweg etc.). Im Arbeitskreis von Prof. Eisenbrand wird im Rahmen eines DFG-Verbundprojektes die Wirkung von Lebensmittelinhaltsstoffen insbesondere von Flavonoiden/Polyphenolen auf die GSK-3β und auf nachgeschaltete Elemente des Wnt-Signalwegs untersucht.
Abb. 2: Vereinfachte Übersicht von Wnt und anderen proliferationsassoziierten Signalwegen.
cAMP: zyklisches 3´,5´-Adenosinmonophosphat, GPCR: G-Protein coupled receptor, AC: Adenylatcyclase, PKA: Proteinkinase A, PDE: Phosphodiesterase, CRE: cAMP-responsive element, RTK: Rezeptortyrosinkinase, PI3K: Phosphatidylinositol 3-Kinase, PDK1: Phosphatidylinositol abhängige Kinase, PKB: Proteinkinase B, PKC: Proteinkinase C, WNT: wingless-type MMTV integration site family members, Dsh: Dishevelled, GSK3: Glycogensynthasekinase-3, APC: adenomatous polyposis coli.
